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日前，世界上最大的猪肉生产商史密斯菲尔德食品公司宣布，他们新组建了一个单独的生物科学单元，专门为医疗提供猪的器官，希望形成用于人体移植的猪器官生产链，并由此来填补人类器官捐献的空缺，为等待器官移植的患者提供一条生路。 像生产肉肠那样“生产”器官以供给人类进行移植！这并非是天方夜谭，那些科幻片中的情节正在成为现实。 巧合的是，这条新闻发布后不久，国内异种移植主要研究团队和科学家齐聚北京，召开了以“异种移植走向临床研究的关键科学问题”为主题的第593次香山科学会议，一起探讨了我国异种移植发展现状和如何加快走向临床研究。 供体短缺是制约器官移植的瓶颈 据世界卫生组织公布的数据显示，全世界对器官需求量已远远大于器官供给。由于供体数量的极度匮乏，大多数患者无法接受治疗。 据武汉大学中南医院叶启发教授介绍，由于我国器官捐献工作起步较晚，目前我国器官捐献率仍然很低，每百万人口器官捐献率仅为2，与西班牙、美国、英国等发达国家差距明显。截至2016年底，全国范围内累计实现公民逝世后器官捐献9996例，捐献大器官27613个。我国每年因终末期器官功能衰竭等原因而等待行移植手术的患者数约为30万人，而因供体短缺等原因，每年能进行移植手术的人数仅约1万余人，供需比例只有1∶30，仍处于极度供需不平衡状态。 移植器官匮乏目前仍是个全世界性难题，即使在器官捐献率较高的美国，每10分钟就会新增一名需要进行器官移植的患者。据美国器官共享网络估计，平均每天有22人在等待器官移植中死去。供体器官短缺是制约器官移植发展的主要瓶颈之一。 猪是目前发现的最好器官供体 为了解决这个难题，科学家尝试用异体移植、3D打印、组织工程等来替代。然而3D打印技术造价比较高，而且只能打印细胞结构相对单纯的器官，比如血管。而对于肝脏、心脏等内部结构复杂的器官，3D打印很难实现，组织工程器官同样面临功能问题。因而就人类内脏器官复杂性而言，异体移植无疑是最“靠谱”的方法。 生物学家一直致力于寻找合适的替代异种动物资源，最容易被想到的是与人类亲缘关系靠近的非人灵长类，但是由于非人灵长类每胎产仔少，成熟周期长，数量有限，不能满足大量的研究和移植需求。最终生物学家在众多驯化动物中，选中了与人体器官体积相似、解剖学和生理学指标大体接近的家猪。 世界卫生组织在其关于异种移植的临床研究规范中指出：猪有可能成为移植病人无限量的高质量器官、组织和细胞供体资源。猪的肾脏、心脏、胰岛、神经细胞等脏器，与人的相应器官、组织和细胞，在结构和功能上几乎完全一致，从结构和功能上可以替代人源性器官供体。而且猪可以经过基因修饰提高异种移植的治疗效果。 抗排斥治疗是异种移植临床应用的关键 会议执行主席、中南大学湘雅三医院王维教授介绍说，免疫排斥、生理功能不相容和动物源病原体的跨种系感染是异种移植的主要障碍。 人对猪的器官会发生严重的排斥反应，包括超急性免疫排斥，固有免疫损伤及细胞介导的免疫排斥反应，其中超急性排斥反应是异种器官移植的最大障碍。 目前国际移植领域的共识认为，异种移植可利用基因修饰技术，对移植供体猪进行人源化基因改造，有望控制免疫排斥反应和功能不相容问题，可显著改善异种器官、组织、细胞移植到人体的治疗效果，减少抗排斥药物的使用。 目前，全球已经建立了40余种异种移植用转基因猪，临床前研究结果显示，这些转基因猪大大改善了异种移植了疗效，十分接近临床同种移植的结果。但是尚没有一种转基因猪可以不依赖抗免疫排斥治疗而获得移植物的长期生存。因此建立与转基因猪配套的抗排斥治疗方案也是异种移植走向临床应用的关键。 防止跨物种感染已找到解决方案 在异种移植中，跨物种的生物安全问题一直引人注意。众所周知，很多人类病原体都来源于动物，例如HIV来源于狒狒，而令人闻之色变的埃博拉病毒则来源于果蝠。通常认为，种属上与人越接近的物种，其所携带的病原体就越容易感染人类。 目前的研究确定了26种存在种间交叉感染风险的病原体。其中，最难解决的是消灭猪内源性逆转录病毒(PERV)，这个基因编码是一种逆转录酶，让病毒能够整合到其他物种的基因组里。而这个基因在猪的肾上皮细胞里，足足留了62套备份。要挨个消灭它们，太麻烦了。 近两年，这一问题得到了根本性解决：哈佛医学院遗传学教授乔治·丘奇和杨璐菡博士团队，利用新的基因编辑技术CRISPR/Cas9，一次性的敲除了隐藏着猪基因组中的62个PERV片段，体外实验验证病毒的感染率被削弱了近1000倍，从而解决了猪内源性逆转录病毒感染风险。 2015年10月，该结果发表在《Science》杂志。异种移植的临床应用只差临门一脚。 不过，对于这一问题，与会专家认为多处基因修饰是否将带来猪的其他问题，需要更多的后续研究。 我国异种移植研究处于领先态势 由于近年来，多国在异种移植领域研究的投入持续增加，目前美国、中国、日本、韩国和澳大利亚等均有异种移植的工作团队，实验纪录一次又一次被刷新。 科学家实验将猪器官移植到非人灵长类动物体内。至今由美国麻省总医院完成的异种心脏移植，受体存活时间已达945天，而异种肝脏移植受体存活时间则相对较短，第四军医大学西京医院团队完成了将猪的肝脏移植到藏酋猴体内的手术实验，供肝和受体最长存活了25天。第四军医大学西京医院窦科峰教授认为，目前将有一种或多种器官的异种移植研究将很快进入临床阶段。 相对于实体器官移植，异种细胞和组织移植则存活时间明显较长。王维教授介绍说，1999年中南大学团队获得政府批准，对22例1型糖尿病患者进行了新生猪胰岛移植治疗，其中20例有效，移植后患者血糖稳定，外源性胰岛素明显减量，糖化血红蛋白恢复正常，6年后复查未发现跨种系感染。 我国目前虽然在异种移植临床研究领域处于国际一流队伍行列，但与会专家一致认为，要保持这种领先态势，需要国家和研究者共同努力，在政策上、研究经费上和研发力量上有更多的投入才行。 异种移植，虽然目前还面临诸多困难，但已经到了迎来突破的重要时刻。正如肝移植之父Thomas E. Starzl所言：“任何技术在昨天看来可能是不可思议的，今天看来也仅仅是能勉强做到的，但是明天也许就会成为一种常规手段。” 相关链接 异种移植研究大事记 1905年 法国医生布兰斯多将兔肾切成薄片植入肾功能衰竭儿童体内，手术很成功。这是世界上第一例异种器官移植手术。但16天后，儿童死于排斥反应引发的肺部感染。 1964年 美国完成第一例成功的异种肾移植(黑猩猩—人)临床尝试，使用免疫抑制后受体最长存活9个月。这次实验重新燃起了医学界对于异种移植的希望。 1966年 美国完成首例异种肝脏移植的临床尝试。 2003年 Revivicor公司创始人Ayares和他的同事创造了第一个敲除-gal的克隆转基因猪(GTKO猪)，异种移植进入一个崭新的发展阶段。
2015年 美国哈佛大学科学家乔治·丘奇通过使用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功抑制了猪体内猪内源性逆转录病毒(PERV)的基因，从而扫清猪器官用于人体移植的重大难关，为全世界亟须器官移植的上百万病人带来希望。 |
